案例：器官芯片评估细胞治疗和双抗药物的非肿瘤靶向风险（on-targetoff-tumorrisk）动物模型无法预测非肿瘤靶向风险（on-target/off-tumorrisk）由免疫相关的副作用（immune-relatedadverseevents,irAEs）导致的不良反应，是导致很多免疫治疗药物临床失败的重要原因。比如，基于曲妥珠单抗序列的Her2CAR-T疗法在被用于治疗结直肠癌患者的过程中，发生了严重的心肺系统的非肿瘤靶向问题，且导致了致命的*性。这个药物的原研企业也被迫中止该方案的继续推进。然而不幸的是，临床前的动物研究并没有能够提示这一严重的风险。当前FDA对细胞疗法进行临床前动物测试的指南要求使用“能够引发合理预期人类预期反应的生物学反应的相关动物模型“。然而在许多情况下，用于治疗性人类CAR-T的药理测试的动物模型由于与非人类靶抗原的种间反应性的差异而无法遵守该标准。然而事实上，临床前动物研究几乎没有机会确定人类潜在的不良事件，并且常常提供错误的安全感。这种局限性凸显了对动物模型的需求在正常组织中表达人类靶标，以更好地预测肿瘤外*性并改善安全性免疫疗法。几乎可以肯定，临床前动物研究是无法预测人抗原的非肿瘤靶向风险的。非肿瘤靶向风险评估的重要意义——确定合适的抗体亲和性（affinity）很多的细胞治疗方案都通过使用可改善靶点的CAR靶向系统，可以降低靶点上的非肿瘤靶向风险，增强对肿瘤细胞的识别性。一种常见的策略是，对CAR进行亲和性（affinity）调节，以使CAR不仅能够检测到肿瘤细胞，更重要的是，让这些经过改造的免疫细胞尽可能只与表面抗原密度高的肿瘤细胞结合，同时最大程度降低与表面抗原密度低的正常细胞发生反应。因此，对非肿瘤靶向风险的评估具有非常重要的意义——定义治疗抗体的安全剂量和治疗窗口，筛选更安全的分子；同时可以通过改善大分子药物靶向亲和力（antibodyaffinity）以降低非肿瘤靶向的*性。子瞻生物非肿瘤靶向风险的器官芯片评估系统子瞻生物采用肺芯片（Lung-on-Chip）和肠（Gut-on-Chip）研究抗体药物/细胞治疗产品的非肿瘤靶向风险。肺/肠器官芯片的上皮层，即靶向抗原表达敏感性，与血管内皮层共培养，并在血管内灌流培养PBMC。其基本实验流程如下图所示：应用：评估某双特异性抗体的剂量响应及亲和力靶向效应实验结果如下：实验结论：对比不同亲和力的bispecificAb：1（Hi）和1（Lo）
?1（Hi）导致从0.2μg/mL浓度开始，终点读数显著增强（Tactivation，PBMCattachment，epitheliumapoptosis）
?1（Lo）仅在最高浓度20μg/mL时才显示出低得多的readouts
?Lung-chip对抗体亲和力差异的敏感性
预测了可能高亲和力抗体可能导致的肺部炎症=========================
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