纳武利尤单抗（简称“O药”）联合伊匹木单抗（简称“Y药”）具有机制上的协同互补作用。近年来，多项O药+低剂量Y药双免疫研究取得了令人惊艳的临床数据，显著提升了患者的生存获益，同时耐受性良好，为肿瘤患者提供了安全长效的治疗方案。近日，O药+低剂量Y药治疗晚期肿瘤患者的CheckMate-9LA研究和CheckMate-研究分别刊登于国际顶级期刊TheLancetOncology（图1）和TheLancet（图2），再次证实了双免疫治疗对于晚期恶性肿瘤临床实践的重要意义。
图1：年1月18日，CheckMate9LA研究发表于TheLancetOncology图2：年1月21日，CheckMate研究发表于TheLancetCheckMate-9LA：
一线O药+低剂量Y药联合化疗，显著改善晚期NSCLC患者生存获益，并具有良好的风险-获益特征
CheckMate-9LA1是一项在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的随机、开放标签III期研究，比较一线使用纳武利尤单抗（mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）的疗效和安全性。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和PD-L1表达分层下的疗效（图3）。图3：CheckMate-9LA研究设计
显著延长OS，无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型
对主要研究终点OS的预设期中分析结果显示（中位随访9.7个月），与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗能够为患者带来显著的OS获益(中位OS：14.1个月vs10.7个月[HR0.69，96.71%CI：0.55–0.87；p=0.])。随着随访时间的延长（中位随访13.2个月），两组的中位OS分别为15.6个月vs10.9个月[HR0.66，95%CI：0.55-0.80]（图4）。并且，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，双免疫+2周期化疗组均显示出临床获益。
图4：CheckMate9LA研究在期中分析（A）和更长随访时间（B）下患者的OS
更高的ORR和更长的DOR
与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗也提高了ORR，两组分别为38.2%vs24.9%。双免疫+2周期化疗组的中位缓解持续时间（DOR）是化疗组的一倍，分别为11.3vs5.6个月。在1年时，双免疫+2周期化疗组持续缓解的患者比例是化疗组的2倍，分别为49%vs24%（图5）。
图5：CheckMate-9LA研究患者的缓解情况
O药+低剂量Y药联合有限疗程化疗方案剂量优化，安全性可控
纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗未发现新的安全性信号。由于双免疫+2周期化疗组存在实际治疗暴露时间更长等特点，其3-4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率在数值上略高于化疗组（47%vs.38%）（图6）,但是当调整TRAE暴露量后，双免疫+2周期化疗组的TRAE总发生率在数值上是低于化疗组的，而且大多数与免疫治疗相关的不良事件严重程度均较低且可控。
图6：CheckMate9LA研究患者的TRAE
CheckMate-9LA研究证实了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者能够带来显著和持续的生存获益。在双免疫联合治疗的基础上，增加有限疗程的化疗有助于患者实现早期疾病控制。此外，CheckMate-9LA研究的耐受性良好，不良反应是可预期的，这是基于研究中采用了低剂量的伊匹木单抗以及有限疗程的化疗。双免疫疗法的剂量经过了不断的优化和调整，伊匹木单抗剂量从既往的3mg/kg（Q3W）调整为1mg/kg（Q6W），在保证疗效的同时，降低了不良反应的发生率。CheckMate-9LA研究良好的风险-获益特征，支持将纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗用于晚期NSCLC患者一线治疗的可行性。
CheckMate-：
一线O药+低剂量Y药取得突破性疗效与安全性结果，改变晚期MPM治疗临床实践
CheckMate-2是一项在不可切除恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者中进行的全球多中心、随机、对照的III期临床研究，比较一线使用纳武利尤单抗（3mg/kg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）vs顺铂或卡铂联合培美曲塞（Q3W）的疗效和安全性。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、至缓解时间（TTR）、DOR和疾病控制率（DCR）（图7）。
图7：CheckMate研究设计
改善患者OS，无论组织学类型，非上皮型生存获益尤为显著
中位随访29.7个月，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗显著延长了OS达4个月（中位OS：18.1个月vs14.1个月[HR0.74，96.6％CI0.60-0.91]；p=0.）（图8）。纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗组的2年OS率提高了近一倍，分别为41％vs27％。
图8：CheckMate研究OS（所有人群）
CheckMate-研究亚组分析中，无论上皮型还是非上皮型MPM患者，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免疫治疗均可改善OS。在上皮型亚组中，双免疫治疗组与化疗组的中位OS分别为18.7个月vs16.5个月（HR=0.86）。而非上皮型亚组的表现更令人惊喜，双免疫治疗组的中位OS较化疗组延长了近10个月，分别为18.1vs8.8个月（HR=0.46）（图9）。组织学类型是MPM公认的预后因素，而非上皮型通常预后更差，亚组分析结果提示双免疫治疗未来在非上皮型患者中可能有更大的应用潜力。
图9：CheckMate研究OS（上皮型亚组，左；非上皮型亚组，右）
获益更持久，2年时缓解比例为化疗的4倍
疗效评估显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗显示出持久的疗效，两组的中位DoR分别为11.0个月vs6.7个月。在2年时，双免疫治疗组持续缓解的患者比例是化疗组的4倍，分别为32%vs8%（图10）。
图10：CheckMate研究患者的缓解情况
安全性良好，与既往报道结果一致
安全性方面，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组3-4级TRAE发生率与化疗组相当，分别为30%vs32%。双免疫治疗组最常见的不良反应为腹泻和皮肤瘙痒，化疗组的常见不良反应为恶心、贫血、中性粒细胞减少症等。
图11：CheckMate-研究TRAE
MPM是一种高度侵袭性的癌症，患者5年生存率不足10%，此前多种临床治疗效果均不理想，在中国长达十五年无系统性疗法获批。CheckMate-研究首次证实了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗晚期MPM患者能够带来显著和持续的生存获益，为MPM治疗打开新格局。同样，在CheckMate-研究中也证实了联合低剂量的伊匹木单抗是安全可靠的。CheckMate-研究的突破性结果，支持将纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为晚期MPM患者一线治疗的新标准。
综合CheckMate-9LA和CheckMate-的研究结果来看，双免疫治疗已经在NSCLC和MPM患者中显示出显著和持久的临床获益。美国FDA已基于这两个研究批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗晚期NSCLC和不可切除MPM。
作为全球首个，也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）展现潜在的协同作用机制，已在全球获批用于6种不同的肿瘤类型，涵盖黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胸膜间皮瘤，全球近10万患者获益。在多年的跨瘤种临床实践中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性已经得到了充分的了解和管理，并且建立了行之有效的不良反应处理方式。相信通过逐步积累双免疫治疗的用药经验，将更大发挥长生存的优势，为中国癌症患者带来新希望。
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参考文献：
1.LuisPaz-Ares,Tudor-EliadeCiuleanu,ManuelCobo,etal.First-linenivolumabplusipilimumab