年3月百时美施贵宝（BMS）公司研发的LAG-3抗体relatlimab联合PD-1抗体纳武利尤单抗疗法，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的2/3期临床试验中，达到无进展生存期（PFS）的主要终点。这是全球首个LAG-3抗体达到研究终点的Ⅲ期临床试验，彰显了LAG-3抗体联合PD-1抗体抗肿瘤的潜力。
近年来，以PD-1/PD-L1抗体为主的免疫疗法发展迅速，各类相关药物的适应症不断增加，彻底改变了包括肺癌、肝癌、黑色素瘤等多种实体瘤的治疗现状，为晚期实体瘤患者实现临床治愈带来了可能。
但是，随着PD-1/PD-L1抗体应用范围的不断扩大，局限性也日益突出。在实际应用中，大概只有20%-30%的患者有效，在产生应答的患者中有为数不少的患者会因疗效不显著、原发或获得性耐药等问题，不得不放弃这昂贵的免疫疗法。
因此，探索新的肿瘤免疫检查点，研发新型免疫检查点抑制剂、开发新型联合治疗方案成为科研工作者新的目标，LAG-3抗体“应运而生”。
机制上：LAG3与PD-1发挥协同作用，增强对肿瘤的杀伤效果
LAG-3（淋巴细胞激活基因3）是一种在效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）表面表达的免疫检查点蛋白，它能够调控T淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC）的信号通路，在适应性免疫反应中发挥着重要的作用。
正常情况下，LAG-3主要通过与MHCII配体结合，调节T细胞增殖和功能，维持机体T细胞的稳态。在肿瘤环境中，LAG-3可与肿瘤细胞表面的MHCII配体结合，从而使T细胞不能识别肿瘤细胞，造成T细胞不能杀伤肿瘤细胞。研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞*性活性，增强对肿瘤的杀伤效果。
PD-1与LAG-3发挥作用的机制类似。虽然二者介导不同的信号通路，它们可能产生协同作用，导致效应T细胞的耗竭，同时抑制LAG-3和PD-1能够增强抗肿瘤效果。
疗效上：LAG-3联合PD-1显著优于PD-1单药
BMS公司开展的RELATIVITY-临床试验是一项随机、双盲、平行对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，共纳入例既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，按1:1分组，分别为LAG-3抗体relatlimab（mg）+PD-1抗体纳武利尤单抗组（mg）、纳武利尤单抗组（mg），每4周给药1次。
研究结果显示，双药联合治疗组中位无进展生存期（PFS）为10.12个月（95％CI，6.37-15.74），而纳武利尤单抗单药组中位PFS为4.63个月（95％CI，3.38-5.62）；此外，双药联合治疗组治疗的12个月PFS率为47.7％，而纳武利尤单抗单药组为36.0％。
以上数据表明，relatlimab抗体联合纳武利尤单抗双药联合较单药显示出了明显的临床获益。
不止这一LAG-3联合PD-1双药组合，Eftilagimodalpha（LAG-3抗体）联合帕博利珠单抗同样表现出令人激动的疗效。
该研究研究共纳入36例晚期未经系统治疗的非小细胞肺癌患者，接受eftilagimodalpha联合帕博利珠单抗治疗。研究结果显示，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到，客观缓解率（ORR，iRECIST）为36%，疾病控制率（DCR）为64%。亚组分析PD-L1TPS＜1%、TPS≥1%、TPS≥50%的ORR分别为27%、39%、54%。
安全性上：不良反应可控，无剂量限制性*性发生
LAG-3抗体relatlimab+纳武利尤单抗双药联合治疗组安全可控，在研究过程中未观察到联合治疗带来的新安全信号。在联合治疗组中，97.2％的患者经历过任何级别的不良事件AE，而40.3％的患者经历过3或4级AE；在单药治疗组中，这些发生率分别为94.4％和33.4％。
此外，IBI（LAG-3抗体）联合信迪利单抗已完成Ia/Ib期剂量爬坡研究，共纳入40例患者，均无剂量限制性*性（DLT）发生。Ia期最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是贫血(19.0%)。≥3级不良事件（AE）包括贫血(4.8%)、腹水(4.8%)和肝功能异常(4.8%)。Ⅰb期联合剂量递增阶段最常见的TRAE为谷草转氨酶AST增加(41.7%)。≥3级的不良事件（AE）包括高血糖(8.3%)、胆红素结合增高(8.3%)和肝功能异常(8.3%)。
LAG-3是医药领域最有希望的候选靶点之一，它的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望，LAG-3抗体联合PD-1抗体表现出较好的疗效，且安全性可控。除了上述药物，还有多种LAG-3抗体联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的免疫药物在研发中，相信未来会有更多的患者获益。
招募
目前国内LAG-3抗体联合PD-1抗体治疗实体瘤的临床试验正在开展，包括多个癌种队列，患者可报名参加。
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